MYCN癌基因调节细胞生物钟使癌细胞疯狂扩张

时间：2021-08-03 17:21

如人类一样，细胞也有“生物钟”，会依据自然的“昼夜交替”周期来调节各类蛋白的高低表达，以此控制新陈代谢。然而令人大跌眼镜的是，癌细胞却“偷偷”在“加班”，能够不顾昼夜节律来消耗大量营养物质，加速扩张。据出国就医服务机构携康国际医疗了解，最近，《Nature?Communications》中的一个主题是Restorationofthe?Molecularclockistumorsuppressiveinneuroblastoma的研究报告揭示了癌细胞昼夜节律失调的关键机制。

　　贝勒医学院的研究人员指出，至少在神经母细胞肿瘤、NB中，早期发现的MYCN癌基因为癌细胞打开了后门，这种基因的表现可以提高生物钟的抑制因子，破坏昼夜节律，使癌细胞成功地变身为工作狂。使用激活剂恢复细胞生物钟，抑制肿瘤的成长，使患者对通常的化疗更加敏感。转录因子BMAL1是哺乳动物分子钟的主要驱动因素，随着昼夜交替调节表现水平，控制下游基因的有序表现。黄酸受体相关孤儿受体α(RORα)和细胞核受体REV-ERBα分别是BMAL1的激活和抑制因子。
　　在这项试验中，研究人员使用MYCN基因表达的三组神经母细胞瘤(NB)患者队列的基因序列数据，探索了MYCN癌基因调节细胞生物钟背后的机制。总共超过1000名患者之间，RORα和BMAL1的高表现，即生物钟正常工作的NB患者表现出更好的临床结果，但生物钟抑制因子REV-ERBα表现出的患者临床结果普遍较差。另外，MYCN基因表现时，RORα和BMAL1的表现水平受到抑制，生物钟被破坏，患者面临更糟糕的临床结果。这意味着MYCN能改变昼夜节律相关基因的表现吗?为了验证这个假设，研究人员检测MYCN的表现和沉默时，细胞内的RORα和REV-ERBα的表现水平发现MYCN的表现时，REV-ERBα显着上升，RORα和BMAL1的表现显着下降此外，增强RORα的活性可以使被抑制的生物钟回到正轨。这些数据显示，MYCN通过调整降低RORα的表达，削弱了昼夜节律的影响，而昼夜节律的失衡则影响了癌症的治疗效果。既然如此，日夜节律的恢复能抑制癌症的发展吗?
　　研究人员使用RORα激活剂SR1078处理了MYCN所表现的细胞，发现细胞的生长几乎停滞不前，RNA序列结果显示，RORα的激活恢复了BMAL1的表现，限制了脂肪生成基因的表现，抑制了NB细胞的生存。这种结果在鼠模中得到证实，BMAL1表达的恢复抑制了肿瘤的生长。值得注意的是，生物钟的恢复不仅限制肿瘤的生长，还会提高癌细胞对化疗药物的敏感性。如果将SR1078和通常的化疗药物联合使用，本来对VP16不敏感的异种移植鼠的话，体内的癌细胞会加速枯萎，调节分子生物钟可能是可行的癌症疗法。
　　据出国就医服务机构携康国际医疗了解，事实上，早在2015年，《CellyMetabolism》一项研究就提出，癌细胞之所以不遵循生物钟，是因为早发现的癌基因MYC基因组打开了后门，破坏了细胞代谢和昼夜节律。在这篇新文章中，研究人员进一步揭示了MYC家族蛋白质中MYCN基因在调节生物钟中发挥的作用，探索了恢复生物钟的方法。恢复BMAL1表现的战略阻止了肿瘤的成长，抑制分子生物钟确实会致癌。贝勒医学院儿科血液肿瘤学助理教授Evelinefarbieri屏幕博士说:如果能开发临床可用的恢复生物钟的药物，可能会给癌症治疗和耐药性问题带来帮助。

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