研究确定治疗侵袭性前列腺癌的新药物靶点

时间：2021-07-13 23:13

根据发表在《科学转化医学》上的新发现，克利夫兰诊所的研究人员，已经确定了一个有希望的药物靶点，用于治疗和预防侵袭性、耐药性前列腺癌。
由克利夫兰诊所勒纳研究所的医学博士NimaSharifi领导的团队证明，抑制H6PD蛋白可显着减小肿瘤大小并提高耐药性前列腺癌小鼠模型的存活率。在活检的患者肿瘤中H6PD水平也升高，表明该蛋白质可能是患者治疗的目标。

恩杂鲁胺是目前治疗转移性前列腺癌的标准激素疗法，通过阻断雄激素受体起作用，雄激素受体是帮助驱动癌细胞的蛋白质。虽然起初有效，但大多数患者最终会对治疗产生耐药性。当雄激素受体被阻断并且癌细胞适应、从称为糖皮质激素受体的类似受体获取“燃料”时，就会发生这种抵抗。
这些糖皮质激素受体，与应激激素皮质醇结合，并相互作用。在eLife上发表的一项早期研究中，Sharifi博士和他的团队将恩杂鲁胺耐药、与肿瘤皮质醇水平升高联系起来。他们发现，肿瘤通常表达一种叫做11β-HSD2的蛋白质，它可以使皮质醇失活。
然而，当这种蛋白质在某些肿瘤中的表达受到抑制时，皮质醇和糖皮质激素受体就会受到刺激，并可供癌细胞使用。
根据发表在《科学转化医学》上的新发现，克利夫兰诊所的研究人员已经确定了一个有希望的药物靶点，用于治疗和预防侵袭性、耐药性前列腺癌。研究结果表明，通过药理学抑制H6PD蛋白，可以逆转前列腺癌细胞的耐药性，”Sharifi博士说。“通过阻断这种蛋白质，我们能够阻止癌细胞利用它们的备用燃料供应——皮质醇及其受体。当我们阻断这条通路时，肿瘤开始再次对标准治疗产生反应。”
在这项新研究中，研究人员证明，除了11β-HSD2的表达降低外，耐药肿瘤的H6PD水平也升高。
“11β-HSD2水平较低，通常用于切断耐药癌细胞的燃料供应，细胞可以不受限制地继续生长和扩散，”Sharifi博士说。“然而，通过抑制H6PD蛋白，我们能够恢复抗皮质醇作用。这一发现是更好地了解皮质醇代谢中断，如何促进癌细胞生长和扩散的关键。”
Sharifi博士的临床合作者、克利夫兰诊所泌尿外科和肾脏研究所主席、该研究的合著者EricKlein医学博士说：“我们发现动物模型和患者组织中H6PD水平升高，特别是在用恩杂鲁胺治疗肿瘤后，这些发现为治疗侵袭性前列腺癌男性的新型精准医学方法，带来了希望。”
研究人员用rucaparib靶向H6PD，这是一种已获得美国食品和药物管理局批准的药物。Sharifi博士与克利夫兰诊所治疗发现中心的科学家合作，确定了rucaparib的哪些部分在化学上、是抑制蛋白质所必需的。
研究人员，将恩杂鲁胺用于表达H6PD的侵袭性前列腺癌小鼠模型、和那些蛋白质被rucaparib阻断的小鼠模型。在恩杂鲁胺治疗后，H6PD被阻断的模型，具有显着更小的肿瘤和更长的无进展生存期。

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