BRAF突变引起老年结直肠上皮迅速癌变

时间：2021-07-23 16:04

BRAF突变的结直肠癌的重要亚型是由无锯齿状病变(SSLS)引起的，以前被称为无锯齿状腺瘤。随着肠镜检查和诊断方法的改进，SSLS现在被认为是常见的病变。据出国看病服务机构携康国际了解，与传统腺瘤在老年人中比较常见的情况不同，SSLs在各个年龄段都有相同的代表性，通常在30多岁和40多岁的人群中发现。但SSL引起的BRAF突变癌症发生的平均年龄大于传统腺瘤引起的BRAF野生癌症，除锯齿状息肉病综合征外，很少发生在50岁以前。这个悖论表明SSL恶变的风险可能取决于患者的年龄和病变本身的特征。目前，SSL患者的监测间隔由传统腺瘤的标准指导，与SSL相比，传统腺瘤具有非常不同的自然史、形态和分子谱。更好地了解SSLS进展的驱动因素，尤其是年龄的作用，可能有助于制定指导方针，为确诊SSLS的患者提供监控间隔信息。

　　SSLS的独特特征是BRAF突变和广泛的DNA甲基化变化，被称为CpG岛甲基化表(CIMP)。这些广泛的甲基化改变促进了恶性变化所需的重要肿瘤抑制基因的沉默。包括SFRP家族基因、DNA修复基因等WNT信号通道的基因。约半数的SSL为CIMP阳性，伴随着不典型增殖的末期SSL为CIMP阳性，表明CIMP是恶变的必由之路。之前有报道称，在组织学上无法区分的SSL中，CIMP和患者年龄增长之间存在着显著的相关性，提示了为什么年龄可能是SSL进展的主要危险因素的生物学解释。目前老年患者发现的高度甲基化的SSLs是否长期存在，可能是几十年，甲基化的变化是否在老年肠道自发形成的SSLs中迅速发生。这仍然是阻碍知识转化为临床的重要区别。
　　突变BRAF和CIMP的致病和协同作用一直存在争议。在某种鼠模中，作者近日证实，在体内长期暴露在肠道BRAF突变中，会引导CIMP样本甲基化表形，在鼠锯齿状腺瘤发展前，最终会发生侵袭性癌症。在野生型肠中，随着年龄的增长，许多相同基因位置的DNA甲基化水平较低，Braf突然改变这些位置。由此可见，老年肠道可能为Braf致癌突变后DNA甲基化的快速积累提供了必要的表观遗传环境。在细胞系统和类器官系统中，CIMP的特异性位置也随着传统的增加而积累。最近，Tao等人证实，培养到12个月的器官发生了DNA甲基化的变化，伴随着基因的抑制，与CIMP相似。Tao等人的研究表明，BRAF的突变可以立即诱发其中两个器官的自发转变，而BRAF的突变可以在5个月内诱发肿瘤转变，而没有提前培养。这一发现，类似衰老的变化可能改变肿瘤变化的门槛。然而，这项研究仅限于两种有机化合物，目前还不清楚培养是否准确地反映了体内发生的衰老过程。
　　出国看病服务机构携康国际了解到，这种DNA甲基化随年龄的积累已被证明是由于表观遗传漂变，而表观遗传漂变是DNA维持甲基化的随机错误的结果。表观遗传漂移不是随机分布的，似乎与特定的CPG有亲和力。这使得表观遗传学钟表的发展成为可能，这种钟表可以根据整个基因组中CPGS子集的DNA甲基化状态，可靠地预测有机体的年龄。表观遗传时钟为生物衰老提供了一种模式，与实际年龄相比，表观遗传年龄的增加与疾病风险的增加和全因死亡率的整体增加有关。

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