新型WNT抑制剂有望清除结直肠癌干细胞

时间：2021-04-09 20:28

最近，包括日本国立癌症研究中心东医院在内的多个科学机构联合发表了一篇文章，宣布开发一种名为NCB-0846的小分子Wnt抑制剂。WNT信号通路是肿瘤干细胞发展的关键途径。这种抑制剂的出现可能为难治性结直肠癌患者提供一种新的治疗方案。

　　结直肠癌是癌症死亡的一个重要原因，全世界每年约有700000人死亡。日本国立癌症研究中心东医院合作机构携康国际了解到，90%以上的结直肠癌存在Wnt信号通路(如APC肿瘤抑制基因)的体细胞突变，导致Wnt信号通路持续激活。这反过来又会导致癌症干细胞的产生，而干细胞是肿瘤对传统化疗产生抗药性的一个重要因素。因此，阻断Wnt信号通路可能是清除癌症干细胞治疗这种疾病的关键。虽然已经获得了大量的研发数据，但仍没有任何Wnt抑制剂可用于临床实践。
　　日本科学家此前已经检测到TCF 4和β-catenin形成的转录复合物，并确认tnik是调控TCF 4/β-catenin的重要调节成分。tnik在Wnt信号通路的下游起调节作用，因此研究人员认为，即使大肠癌细胞中存在APC基因突变，tnik的药理抑制仍有望阻断信号通路。
　　研究人员筛选了一个激酶分子库，并对其进行了优化，以找到一种能有效抑制tnik激酶活性的化合物NCB-0846。X射线晶体结构分析表明，NCB-0846与tnik结合形成不活跃的构象结构，可能导致Wnt信号的抑制。此外，口服给药还能抑制人异种移植结直肠癌小鼠模型的肿瘤生长，并能抑制大肠癌干细胞的活性和分子标记物的表达。
　　研究人员说：“我们很高兴看到NCB-0846有如此令人兴奋的临床前结果，特别是考虑到目前为止在针对该途径方面存在很大困难。我们希望能尽快进行临床试验。”

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