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促进非小细胞肺癌间质移位和放射抗性

时间:2021-07-30 20:11

肺癌是世界癌症死亡最常见的原因,其中非细胞肺癌(NSCLC)的病例数最多。电离辐射(IR)是肺癌患者治疗中必不可少的重要手段,但放疗后抵抗的获得是降低放疗效果的主要障碍。据出国就医服务机构携康国际医疗了解,克服这一局限性,重要的是确定癌细胞对辐射产生抵抗力的机制。此前,E3泛素连接酶被认为是癌症治疗中放射增敏的潜在目标。

  为研究辐射阻力(RR)和辐射敏感(RS)患者遗传图谱的区别,使用基于31个辐射敏感性特征基因的GenePattern层级聚类模块,未来GEO数据集的NSCLC样本(GSE42127和GSE10072)分为RR/RS组。然后进行基因集富集分析(GSEA),发现与泛素连接酶相关的签名基因集被RR群控制。因此,为了确定获得辐射抗的关键因素,我们分析了F-box-E3连接酶的表现水平,发现FBXL14使NSCLC对辐射敏感度高。另外,无论是体外还是体内,照射后的非细胞肺癌中FBXL14的表现都低于未照射的非细胞肺癌。根据Kaplan-Meier生存分析,FBXL14高级肺癌患者比低级肺癌患者生存时间长。
  为了确定FBXL14的分子功能,GSEA分析发现EMT信号基因与FBXL14的表现有负面关系。与上述分析一致的是,FBXL14的敲击增加了EMT标记,引导了更细的长度和纺锤形状。新的证据表明EMT是对辐射的反应而诱导的,作者证实EMT标志物在辐射后被增强。相反,FBXL14过表达抑制了辐射诱导的EMT。
  虽然EMT已被认为是一种癌症转移机制,但一些研究表明它与辐射抵抗有关。然而,EMT计划如何与辐射抵抗联系起来仍不清楚。研究分析表明,EMT信号基因在不同类型癌症患者的RR组中高度表达。另外,TCGA肺癌数据集中,晚期淋巴结分期患者放射线治疗后复发的比例增加了。为了研究放射性的重要控制因子,沉默EMT-TF,进行克隆生存实验。值得注意的是,Twist1的缺失使NSCLC对辐射的敏感性强于其他EMTTF,Twist1的重组拯救了这些细胞获得的辐射抗性。另外,Twist1放射线后蛋白质水平急剧增加。FBXL14照射后表现下降,研究了Twist1和FBXL14的关联性。在机制上,FBXL14和Twist1直接相互作用,抑制蛋白质的稳定性。
  研究人员确认FBXL14是调节NSCLC辐射敏感性的新因子。放射线后FBXL14的丢失导致Twist1的积累,通过引导NSCLC的EMT和防凋因子促进放射线的抵抗性的获得。研究强调,FBXL14的控制机制可能是提高肺癌放射治疗效果的治疗目标。

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